Pirmoji Biržų katalikų bažnyčia pastatyta 1500 m. Biržai kaip miestelis, kuriame buvo 53 namai, pirmą kartą paminėti 1520 m. Per Biržus ėjo strateginis kelias iš Rygos į Vilnių. XVI a. miestas turėjo privilegiją versti sustoti visus keliaujančios iš Rygos į Vilnių. Nuo 1547 m. tapo Biržų kunigaikštystės centru, o netrukus ir Lietuvos Didžiosios kunigaikštystės ir Livonijos pasienio tvirtove. 1549 m. sausio 25 d. Žygimantas Augustas specialia privilegija Biržams patvirtino kunigaikštystės statusą.
Nuo 1564 m., kai Mikalojus Radvila Rudasis tapo evangeliku reformatu, iki 1731 m. valdė protestantiška Biržų-Dubingių Radvilų šaka. 1586-1589 m. pastatyta mūrinė Biržų pilis - Radvilų rezidencija (inicijavo K. Radvila-Perkūnas). 1587 m. iš užtvenktų Agluonos ir Apaščios upių gynybiniais sumetimais suformuotas seniausias Lietuvoje, 336 ha ploto tvenkinys – Širvėnos ežeras. Jis buvo vandens kelių sistemos, jungiančios Biržus su Rygos uostu, dalis. 1587 m. pastatyta evangelikų reformatų bažnyčia, XVII a. pirmaisiais dešimtmečiais - rotušė ir kiti visuomeniniai pastatai, miestas apjuostas pylimais, perkasais ir gynybinėmis sienomis. Prie evangelikų reformatų bažnyčios nuo 1597 m. veikė pradžios mokykla, kuri XVIII a. išaugo į gimnaziją. Kristupas Radvila Jaunasis (1585-1640 m.) paskelbė miesto prekybos taisykles, įvedė viešuosius saikus ir matus.
1589 m. gegužės 1 d. Biržams buvo suteiktos Magdeburgo teisės. XVII a. pradžioje iš Trakų atsikėlė karaimų. Per karus su Švedija 1625 m. bei 1657 m. miestas nuniokotas, sugriauta Biržų pilis. 1661-1662 m. architektas T. Krel-Spinovskis Biržus perplanavo ir padidino, o XVII a. antrojoje pusėje kartu su pilimi Biržai atstatyti. 1663 m. miestas turėjo tik 14, o 1682 m. jau 182 kiemus. 1686 m. veikė odininkų, siuvėjų, kalvių, audėjų cechai, pirklių draugija. Susikūrus vokiečių bendruomenei, 1636 m. pastatyta evangelikų liuteronų bažnyčia, 1687 m. prie jos įsteigta pradžios mokykla. 1701 m. Biržų pilyje pasirašyta Biržų sutartis. Pilis vėl sugriauta (švedai 1704 m. susprogdino), o miestas sudegintas per Šiaurės karą 1704 metais. 1731 m. miestas atiteko Nesvyžiaus Radvilų šakai. Pradėta persekioti protestantus. Miestas neteko ankstesnės reikšmės. 1792 m. jam suteikta renovacinė privilegija, bet 1794 m. ir ji panaikinta.
Senoji miesto dalis suformuota Valakų reformos metu XVI a. prie tvirtovės pagal stačiakampio formos planą, 1661-1662 m. išplėsta pagal architekto T. Krel-Spinovskio planą. Miestas su tvirtove sudarė Renesanso epochai būdingą kompleksą, vienintelį tokį išlikusį Lietuvoje. 1923 m. miestas plėstas. Per Antrąjį pasaulinį karą beveik sunaikintos istorinės dalies architektūra neatkurta. Dalis senamiesčio yra kultūros paveldas.
Šiuolaikinis miestas susiformavo XX a. antroje pusėje. Senamiestyje vyrauja sovietinio stiliaus 1-3 aukštų mūriniai pastatai, yra keturkampė aikštė, susidariusi išplėtus kvadratinę Rotušės aikštę. Čia stovi romantizmo neobaroko krypties Biržų Šv. Jono Krikštytojo bažnyčia, pastatyta 1861 m. (architektas Tomas Tišeckis). Jos interjeras modifikuotų klasicizmo formų. Netoli aikštės yra ir neogotikinė Biržų evangelikų reformatų bažnyčia, pastatyta 1874 m. Mieste taip pat buvo Biržų evangelikų liuteronų bažnyčia. Aikštėje stovi Laisvės paminklas, pastatytas 1931 m. (skulptorius Robertas Antinis), 1946 m. nugriautas, 1990 m. atstatytas (skulptorius Robertas Antinis jaunesnysis), tačiau ne savojoje, o kitoje vietoje. 1976 m. pastatyta poeto Juliaus Janonio paminklinė skulptūra (skulptorius Konstantinas Bogdanas). Širvėnos ežero šiaurės rytiniame pakraštyje stovi Astravo dvaro kompleksas.